Investigadores españoles descubren cómo aumentar la eficacia de la radioterapia para la metástasis cerebral

Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, encabezados por Manuel Valiente, han hallado una nueva estrategia para que pacientes con metástasis cerebrales que no responden a radioterapia puedan beneficiarse de ella. Los autores del estudio, que se publica en 'Nature Medicine', han descubierto que un simple análisis de sangre puede ayudar a detectar pacientes con resistencia a la radioterapia cerebral y al mismo tiempo han identificado un fármaco que podría revertirla. Actualmente está en marcha un estudio clínico multicéntrico para validar el potencial predictivo de este biomarcador a través de la Red Nacional de Metástasis Cerebral (RENACER). «Estamos muy contentos porque tenemos, en cierto modo, un resultado triple: empezamos a entender los mecanismos moleculares de la resistencia a la radioterapia; estratificamos a los pacientes, de manera que podemos personalizar la terapia; y encontramos un fármaco que elimina la resistencia», afirma Valiente. Entre el 20 y el 40 por ciento de los tumores sólidos desarrollan metástasis cerebrales, principalmente derivadas del pulmón, la mama y la piel (melanoma). Como muchos medicamentos no pueden cruzar la barrera hematoencefálica, los tratamientos sistémicos son bastante ineficaces. La radioterapia es, por tanto, una de las herramientas más comunes para tratar estas metástasis. Sin embargo, los pacientes que se someten a radioterapia de todo el cerebro, rara vez experimentan un impacto significativo en la progresión del tumor, mientras que tienen un alto riesgo de efectos secundarios por el impacto de la terapia en el tejido sano. Según los autores del estudio, la ineficacia de la radioterapia en las metástasis indica la «aparición de resistencia a la radiación». La resistencia a la radioterapia en metástasis cerebrales aún no se ha estudiado a fondo. El Grupo de Metástasis Cerebral del CNIO, dirigido por Manuel Valiente, ha investigado en modelos animales y modelos de cultivo celular en 3D derivados de pacientes que reproducen tejido tumoral. Además, se analizaron datos de grandes cohortes de pacientes para cáncer de pulmón, cáncer de mama y metástasis de melanoma en el cerebro. El estudio identificó una vía involucrada en la aparición de resistencia a la radioterapia, específicamente, niveles elevados de proteína S100A9 asociados con una sensibilidad limitada a esta terapia. A mayor presencia de S100A9, más resistencia a la radioterapia. «Los niveles endógenos de S100A9 están asociados con la respuesta a la radioterapia de todo el cerebro en el adenocarcinoma de pulmón y mama y en la metástasis cerebral de melanoma», señalan los autores del estudio. Para sorpresa de los investigadores del CNIO, S100A9 se puede encontrar fácilmente en la sangre de los pacientes. «No esperaba que fuera tan simple», apunta Valiente, «pero existe una correlación entre los niveles de S100A9 en la sangre de los pacientes y su resistencia a la radioterapia». Otro resultado prometedor es que un fármaco existente conocido por inhibir el receptor que se une a S100A9 revierte la radiorresistencia. El fármaco se ha probado previamente en ensayos clínicos para la enfermedad de Alzheimer, donde demostró ser seguro en los pacientes y capaz de cruzar la barrera hematoencefálica y entrar en el cerebro. Con la ayuda de la herramienta METPlatform, se descubrió que el fármaco podría usarse para transformar metástasis radiorresistentes de ratones y cultivos organotípicos derivados de pacientes en metástasis que respondan a la radioterapia. En el artículo, los autores del estudio informan sobre «una estrategia integral que se puede utilizar para identificar a los pacientes que podrían beneficiarse de la radioterapia de todo el cerebro, así como para diseñar terapias combinadas para superar la resistencia a la radiación». «Nuestros hallazgos presentan un nuevo enfoque para personalizar la radioterapia», añaden. La expresión de S100A9 en sangre permitiría «seleccionar los pacientes que se beneficiarían de la radioterapia, evitando el deterioro neurocognitivo de los pacientes con alta resistencia. Además, el uso de inhibidores del receptor de S100A9 podría utilizarse para reducir la dosis de radiación necesaria para eliminar las células tumorales, minimizando así los efectos de la irradiación en el tejido cerebral normal y aumentando los beneficios para los pacientes».

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