Paxlovid, uno más uno algo más que dos

El arsenal terapéutico antiviral frente a la infección por el virus SARS-CoV-2 se ha ampliado tras la autorización del medicamento Paxlovid de la compañía farmacéutica Pfizer, por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), el pasado 22 de diciembre, y por parte de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés), este jueves. La FDA emitió una Autorización de Uso de Emergencia (EUA, por sus siglas en inglés) para el empleo de Paxlovid en el tratamiento de la covid-19 de intensidad leve a moderada, en sujetos adultos y pacientes pediátricos (de 12 años de edad o mayores que pesen al menos 40 kilogramos), que den positivo en las pruebas de SARS-CoV-2 y que presenten un alto riesgo de enfermar gravemente, incluyendo la hospitalización o la muerte. Previamente, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) emitió un aviso, el 16 de diciembre de 2021, en virtud del artículo 5(3) del Reglamento 726/2004, permitiendo a las autoridades de los Estados miembros de la Unión Europea el suministro y el uso de Paxlovid, en contextos de uso de emergencia, para tratar a pacientes adultos con covid-19 que no requieren oxígeno suplementario y que tienen un mayor riesgo de progresar a una enfermedad grave. Y el 31 de diciembre también fue autorizada en el Reino Unido, tras un comunicado de la Agencia Reguladora de Salud y Medicinas (MHRA), en el que informaba de que este medicamento es «seguro y efectivo», reduciendo las posibilidades de hospitalización y muerte en pacientes adultos de alto riesgo. Paxlovid es un preparado a base de dos antivirales: uno de nuevo desarrollo, el nirmatrelvir, y otro clásico, ampliamente utilizado en otras infecciones virales, el ritonavir, empacados conjuntamente para su uso oral. Este fármaco sólo se dispensará bajo prescripción médica y debe tomarse lo antes posible tras el diagnóstico de la covid-19, dentro de los cinco días siguientes a la aparición de los síntomas. Hay que tener presente que Paxlovid no está autorizado para la prevención de la enfermedad o para el tratamiento posterior a la exposición al SARS-CoV-2, ni tampoco para el inicio del tratamiento en personas que requieren hospitalización debido a un cuadro grave. Y, por supuesto, tampoco constituye una alternativa a la vacunación frente a la covid-19. ¿Como funciona el Paxlovid? El nirmatrelvir (PF-07321332) es un agente antiviral que posee una elevada biodisponibilidad por vía oral, según se ha puesto de manifiesto en el ensayo clínico con voluntarios sanos NCT04756531. Este antiviral actúa inhibiendo la proteasa 3C (3CLPRO), también conocida como MPRO. Esta es la principal enzima que participa en la maduración proteolítica del coronavirus, mediando en la escisión de las poliproteínas PP1a y PP1ab (Figura 1). Teniendo en consideración que otras proteínas funcionales, como la ARN polimerasa, la endoribonucleasa y la exoribonucleasa, se generan mediante la escisión de dichos péptidos, las proteínas no estructurales (incluidas las proteasas) no pueden liberarse para realizar sus funciones, inhibiéndose así la replicación viral. Por lo tanto, parece evidente que utilizar a la enzima 3CLPRO como blanco terapéutico permitiría inhibir la maduración viral y mejorar la respuesta inmune innata del huésped contra el SARS-CoV-2. Por su parte, el ritonavir es otro agente inhibidor de la proteasa de ciertos virus, como el VIH, que fue aprobado en 1996 para el tratamiento combinado de pacientes con sida. Pero su función principal como integrante del Paxlovid es su papel como desacelerador de la destrucción biológica del nirmatrelvir, potenciando su permanencia en el organismo durante más tiempo en concentraciones más altas. El ritonavir es un potenciador farmacológico ideal porque inhibe dos etapas clave del metabolismo de muchos fármacos, incluido el nirmatrelvir. En primer lugar, inhibe el denominado metabolismo de primer paso, que se produce durante el proceso de absorción de los medicamentos. Los enterocitos que recubren el intestino contienen tanto la CYP3A4, una de las isoenzimas clave del citocromo P450 asociada al metabolismo de los fármacos, como la glicoproteína P, un transportador de eflujo que puede bombear eficazmente los fármacos fuera de la pared intestinal y devolverlos a la luz intestinal. El ritonavir parece inhibir ambas proteínas y, en consecuencia, puede aumentar la concentración en sangre de los fármacos coadministrados que son diana de estas enzimas, como es el caso del nirmatrelvir. En segundo lugar, el ritonavir inhibe también la CYP3A4 en el hígado, colaborando a incrementar así la semivida plasmática del fármaco. También es posible que el ritonavir inhiba la glicoproteína P que se encuentra en distintos tipos de células. Como resultado de ello, se transporta menos droga fuera de la célula, aumentando así la vida media intracelular del fármaco. ¿Es eficaz Paxlovid frente a las variantes del virus? Algunas de las variantes actuales de interés pueden ser resistentes a los tratamientos antivirales que inhiben la proteína de espiga que se encuentra en la superficie del virus del SARS-CoV-2, debido a su alta tasa de mutación. Sin embargo, el Paxlovid actúa a nivel intracelular, uniéndose a la proteasa del virus para inhibir la replicación viral. De hecho, el nirmatrelvir ha demostrado una actividad antiviral consistente in vitro contra las variantes actuales de interés (es decir, alfa, beta, delta, gamma, lambda y mu). Además, el nirmatrelvir inhibió potentemente la MPRO asociada a la variante ómicron en un ensayo bioquímico in vitro, aunque son precisos estudios adicionales con esta variante. ¿Cual es la pauta de administración de Paxlovid? Paxlovid se administra en forma de tres comprimidos (dos de nirmatrelvir y uno de ritonavir) tomados conjuntamente por vía oral, dos veces al día durante cinco días. Es decir, un total de 30 comprimidos. No está autorizado para tratamientos con una duración superior a cinco días consecutivos. Author provided La eficacia de Paxlovid en los ensayo clínicos Los datos de eficacia que respaldan la autorización del Paxlovid proceden del ensayo clínico EPIC-HR (NTC04960202). Se trata de un ensayo clínico aleatorio, doble ciego y controlado con placebo que evaluaba la eficacia de Paxlovid en el tratamiento de pacientes adultos sintomáticos no hospitalizados con un diagnóstico de infección por SARS-CoV-2 confirmado mediante PCR. Entre los sujetos del estudio se encontraban pacientes adultos con un factor de riesgo preestablecido para padecer enfermedad grave o personas mayores de 60 años, independientemente de las condiciones médicas crónicas preestablecidas. Ninguno de los pacientes había recibido la vacuna contra la covid-19, ni se había infectado previamente. El objetivo principal del estudio fue evaluar la proporción de personas que fueron hospitalizadas por covid-19 o que fallecieron por cualquier causa durante los 28 días de seguimiento. Los resultados mostraron una reducción del riesgo de hospitalización o muerte del 89 % tras administrar el Paxlovid a adultos de alto riesgo en los tres primeros días del comienzo de los síntomas. La ratio de hospitalizaciones y muertes fue de 0,8 % (3 de una muestra de 389 pacientes), frente a una ratio del 7 % (27 de 385 paciente) en el grupo placebo. Los resultados fueron similares cuando el tratamiento se inició en los primeros 5 días tras el inicio de los síntomas. Entre los efectos adversos observados en el grupo del Paxlovid cabe mencionar la alteración del sentido del gusto, diarrea, aumento de la presión arterial y dolores musculares. El principal problema del Paxlovid es su seguridad Uno de los principales problemas de seguridad que puede ocasionar el Paxlovid atañe a las interacciones medicamentosas, que pueden ser potencialmente peligrosas, debido a la presencia de ritonavir. Este es un potente inhibidor de las biotransformaciones mediadas por las isoenzimas CYP3A y CYP2D6 que puede ocasionar un incremento de las concentraciones de los fármacos que son metabolizados por estas vías, que pueden ser graves y potencialmente mortales. Este fenómeno puede aparecer pocos días después de administrar el fármaco. De hecho, no se puede iniciar el tratamiento con Paxlovid inmediatamente después de interrumpir dichos medicamentos, ya que los efectos de los mismos permanecen aún después de ser interrumpidos. Para conocer el amplio número de medicamentos que no deben tomarse en combinación con Paxlovid hay que consultar su ficha técnica. Por el contrario, tomar conjuntamente Paxlovid con fármacos que inducen esas isoenzimas también está contraindicado, pues los antivirales se metabolizarían más rápidamente, dando lugar a una posible pérdida de la respuesta virológica y al desarrollo de una resistencia viral. El ritonavir puede causar daños en el hígado, por lo que debe tenerse precaución al administrarlo a pacientes con enfermedades hepáticas preexistentes, incluyendo a aquellos con anomalías de las enzimas hepáticas. En pacientes con insuficiencia renal moderada es necesario reducir la dosis de Paxlovid. Además, su uso en personas con infección por VIH-1 no controlada o no diagnosticada puede dar lugar a una resistencia a los medicamentos contra el sida. Nueva esperanza terapéutica En un momento de gran trascendencia en el control de la pandemia por el aumento de la incidencia de casos a nivel mundial, la aparición de nuevas variantes del virus, e incluso infecciones en pacientes con pauta de vacunación completa y reforzada, la disponibilidad de un segundo agente antiviral por vía oral específico para esta infección, tras la reciente autorización del molnupiravir, supone un relevante avance en la lucha contra la covid-19. Además, la compañía Pfizer se ha comprometido a hacer más accesible este tratamiento antiviral a los pacientes que la precisen, mediante una política de precios escalonada basada en el nivel de ingresos medios de cada país, con objeto de promover la equidad de acceso en todo el mundo. Tras la autorización de la Agencia Europea, posiblemente las agencias nacionales de los diferentes países darán luz verde en breve a este nuevo fármaco, como ya ha adelantado el gobierno alemán, aunque, en cualquier caso, debemos estar expectantes, como siempre, al balance beneficio/riesgo de este nuevo cóctel de antivirales. Esperemos que, en el caso concreto del Paxlovid, uno más uno sume algo más que dos. Artículo publicado originalmente en The Conversation ES. Francisco López-Muñoz. Profesor Titular de Farmacología y Vicerrector de Investigación y Ciencia de la Universidad Camilo José Cela. Jose Antonio Guerra Guirao Profesor de Farmacología y Toxicología. Facultad de Farmacia. Universidad Complutense de Madrid.<img src="https://ift.tt/3Hab7jr" alt="The Conversation" width="1" height="1" style="border: none !important; box-shadow: none !important; margin: 0 !important; max-height: 1px !important; max-width: 1px !important; min-height: 1px !important; min-width: 1px !important; opacity: 0 !important; outline: none !important; padding: 0 !important; text-shadow: none !important" />

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